基因療法在治療遺傳疾病上大有潛力。不過，美國基因療法公司Bluebird bio在2月16日宣布暫停了一項針對鐮狀細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，原因是兩名接受治療的患者出現(xiàn)白血病樣癌癥。受此影響，當(dāng)?shù)貢r間2月16日，Bluebird bio的股價大跌近38%。
Bluebird bio的總部位于美國馬薩諸塞州，其基因療法使用病毒來傳遞治療性基因。公司正在調(diào)查是否是其使用的病毒導(dǎo)致了癌癥，這一最新案例也再次引發(fā)了人們對基因療法安全性的關(guān)注。Bluebird bio還叫停了在歐洲銷售使用相同載體治療血液疾病β地中海貧血的批準(zhǔn)療法。
鐮狀細(xì)胞貧血是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白病。臨床表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、易感染和再發(fā)性疼痛危象以致慢性局部缺血導(dǎo)致器官組織損害。一般而言，患有鐮狀細(xì)胞貧血的病人很難活過50歲。
鐮狀細(xì)胞貧血致病機(jī)理則是，β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構(gòu)成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅細(xì)胞，而正常血紅蛋白最重要的功能在于運(yùn)輸氧。這種DNA突變使得血紅蛋白兩種組成蛋白之一的β-珠蛋白粘性增加，造成血紅蛋白分子聚集并形成僵硬纖維。
這些僵硬纖維使得原本應(yīng)該呈現(xiàn)圓餅形狀的紅細(xì)胞變成鐮刀狀或者其他畸形。致命的是，這種僵硬的鐮狀紅細(xì)胞不能通過毛細(xì)血管，并且使血液的粘滯度增大，阻塞毛細(xì)血管，機(jī)體免疫系統(tǒng)激活，清除突變紅細(xì)胞，最終導(dǎo)致貧血。
在Bluebird bio的臨床試驗(yàn)中，患者在接受基因療法的之前還得接受一系列的化學(xué)治療，以便讓身體做好接受基因療法的準(zhǔn)備。事實(shí)上，患者也可能是接受化學(xué)治療期間發(fā)展為癌癥的。加州大學(xué)洛杉磯分校的唐納德·科恩（Donald Kohn）負(fù)責(zé)此次基因療法臨床試驗(yàn)，他表示無論是什么原因?qū)е铝税┌Y，這都非常令人遺憾。
在前述臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家提取了患者的造血干細(xì)胞，并在培養(yǎng)容器中用一種與HIV有關(guān)的改良病毒對其進(jìn)行處理。它帶有編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是補(bǔ)償患者對該分子的缺陷基因。由于患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行基因治療，因此這一步驟稱為“離體”試驗(yàn)。之后，再將這些細(xì)胞注入患者體內(nèi)。已有14人在接受Bluebird bio最新版基因療法后擺脫了因鐮狀紅細(xì)胞而引起的痛苦。
但是，當(dāng)?shù)貢r間2月16日傳出消息：1名接受基因療法5年的患者罹患急性髓系白血病(AML)。另一名患者則出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合癥（MDS），并可能發(fā)展為急性髓系白血病。
2018年，這一臨床試驗(yàn)中也出現(xiàn)過類似情況，一名接受治療的患者出現(xiàn)骨髓增生異常綜合癥，檢查結(jié)果顯示，這可能是由于破壞DNA的化學(xué)療法導(dǎo)致的。該化學(xué)療法是為了清除患者的造血干細(xì)胞，以便為經(jīng)過基因療法處理過的造血干細(xì)胞騰出空間。
在此前的小型臨床試驗(yàn)中，有數(shù)名帶有先天免疫缺陷的男孩在接受基因療法后也發(fā)展為白血病。當(dāng)時的臨床試驗(yàn)是這么操作的：將帶有治療基因的小鼠病毒注入患者體內(nèi)，經(jīng)過基因編輯的小鼠病毒能其遺傳物質(zhì)降傳遞到細(xì)胞內(nèi)，但這也打開了致癌基因。此后，研究人員轉(zhuǎn)向了一種可能更安全的傳遞系統(tǒng)：一種慢病毒。這種慢病毒能將其攜帶的基因插入宿主的DNA中，但不會觸發(fā)促癌基因。 然而，2019年的一份報告顯示，用慢病毒基因療法治療的猴子也發(fā)展出白血病樣疾病，這一事實(shí)提示：基因編輯療法中的癌癥風(fēng)險尚未消除。
Bluebird bio已將最新進(jìn)展告知投資者：在出現(xiàn)急性髓系白血病的受試者體內(nèi)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)具有治療功能的病毒已將DNA插入了其白血病細(xì)胞的染色體中，但他們?nèi)圆恢榔渚唧w位置。他們將尋找病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近。該公司表示，這些測試大約需要數(shù)周時間。
治療鐮狀細(xì)胞疾病的基因療法還有另一個路徑：使用CRISPR基因編輯技術(shù)。去年的臨床試驗(yàn)展現(xiàn)除了不錯的前景。這種治療并不依賴于病毒來傳遞遺傳物質(zhì)，而是用CRISPR技術(shù)。然而，CRISPR本身可以產(chǎn)生脫靶效應(yīng)并重排染色體，并且是否會引發(fā)癌癥可能目前尚不清楚。
