小鼠來(lái)源于野生鼷（xī）鼠，從17世紀(jì)開始用于解剖學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
據(jù)說(shuō)，第一代現(xiàn)代意義上的實(shí)驗(yàn)小鼠是哈佛本科生克拉倫斯·庫(kù)克·利特爾（C.C. Little）采用近親繁育方法培育而成的DBA小鼠。1913年，研究人員又培育出白化小鼠，即目前被廣泛使用的BALB/c小鼠（俗稱“小白鼠”）。
小鼠性情溫順、體積小、繁殖快，對(duì)多種毒素和病原體具有易感性。不僅如此，在小鼠的3萬(wàn)到4萬(wàn)個(gè)基因中，已被證實(shí)有90%左右的基因與人類高度相似。
現(xiàn)實(shí)中，沒有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)制人類疾病的真實(shí)情況。但科學(xué)家可以根據(jù)研究目的的不同，選擇不同的動(dòng)物模型。種種優(yōu)異的特性讓小鼠在眾多動(dòng)物中脫穎而出，成為百年間用量最大、用途最多的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
實(shí)驗(yàn)小鼠
無(wú)名英雄：新冠疫情一鼠難求在實(shí)驗(yàn)鼠的幫助下，科學(xué)家們?cè)?020年收獲了系列研究成果。其中最值得一提的是新冠疫苗研究。新冠疫苗研制的過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)小鼠首當(dāng)其沖、代人試藥，甚至出現(xiàn)了一“鼠”難求的現(xiàn)象。
新冠疫苗研制以鼠、猴作為動(dòng)物模型居多。廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授湯海洋在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)介紹，近交系嚙齒類動(dòng)物模型有重復(fù)性好、標(biāo)準(zhǔn)化程度高的優(yōu)勢(shì)；而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的優(yōu)勢(shì)則在于，解剖生理、組織器官功能以及免疫應(yīng)答反應(yīng)等性狀與人類非常接近。
他表示，疫苗產(chǎn)品設(shè)計(jì)出來(lái)，都需要在動(dòng)物模型上進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)，獲得足夠的數(shù)據(jù)支持才能申請(qǐng)進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)。
按照常見的試驗(yàn)流程，動(dòng)物試驗(yàn)會(huì)先用小鼠再用猴子。
ACE2人源化轉(zhuǎn)基因小鼠是新冠病毒藥物篩選和疫苗評(píng)價(jià)的主要模型之一。這類小鼠一般用于特殊目的的研究，不像常規(guī)小鼠那樣需求量大，通常不會(huì)大量生產(chǎn)。
新冠疫情期間，儲(chǔ)存在實(shí)驗(yàn)室中的小鼠精子通過(guò)人工授精的方式誕生出實(shí)驗(yàn)所需的基因工程小鼠。這些小鼠涌向了世界各地的新冠疫苗研制機(jī)構(gòu)，推進(jìn)疫苗研發(fā)進(jìn)程。小生命舍己為人，可以說(shuō)是新冠疫情中的“無(wú)名英雄”。
2020年1月29日和2月14日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川團(tuán)隊(duì)率先分別建立了轉(zhuǎn)基因小鼠模型和恒河猴新冠肺炎的疾病模型。
轉(zhuǎn)基因小鼠模型的建立，成功模擬了新冠病毒入侵并感染、體內(nèi)復(fù)制、機(jī)體免疫、病理改變、癥狀發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程，體內(nèi)證實(shí)了病毒入侵受體，促進(jìn)了對(duì)新型冠狀病毒的病原學(xué)和病理學(xué)認(rèn)知。
2020年4月，美國(guó)匹茲堡大學(xué)研究人員新開發(fā)一種通過(guò)微針陣列遞送的新型冠狀病毒疫苗。測(cè)試表明，小鼠接種后產(chǎn)生的新冠病毒特異性抗體數(shù)量足以中和病毒。
2020年8月，美國(guó)莫德納公司的實(shí)驗(yàn)性新冠病毒疫苗在數(shù)周內(nèi)保護(hù)了小鼠免受感染。研究人員發(fā)現(xiàn)，在接種2劑疫苗后，小鼠至少能在13周的時(shí)間里得到保護(hù)。研究結(jié)果還表明，在注射劑量不足時(shí)，這種疫苗并未在小鼠體內(nèi)“增強(qiáng)”新冠肺炎。
2020年9月，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心研究員、新發(fā)傳染病中心副主任張波團(tuán)隊(duì)建立了一種以甲病毒為載體的、快速高效的新型冠狀病毒小鼠感染模型，試圖緩解新冠病毒研究中動(dòng)物模型緊張的問(wèn)題。
科研勞模：小鼠“人工胰島”和神經(jīng)元重編程
作為科研界的“勞模”，實(shí)驗(yàn)小鼠全年線下辦公。除忙碌新冠疫苗試驗(yàn)外，也堅(jiān)持完成其他科學(xué)家布置的任務(wù)。
2020年3月，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心曾藝研究組在學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表最新研究。他們利用實(shí)驗(yàn)小鼠中開展實(shí)驗(yàn)，成功鑒定小鼠胰島中的干細(xì)胞類群。
他們還借助干細(xì)胞體外培養(yǎng)的方法，獲得了有功能的小鼠“人工胰島”（胰島類器官），為人體“人工胰島”的研究提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持。
2020年8月，美國(guó)科學(xué)家英國(guó)《自然-通訊》雜志報(bào)告稱，他們使用從健康小鼠身上獲得的全血，置換腦中風(fēng)模型小鼠的血液，成功減輕了后者全身炎性反應(yīng)。
這一發(fā)現(xiàn)為提供了血液置換的重要信息，還能推動(dòng)開發(fā)治療腦部疾病的方法。2020年12月，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了一項(xiàng)逆衰老研究突破，提出眼球細(xì)胞再生或能恢復(fù)視力。
據(jù)《科技日?qǐng)?bào)》報(bào)道，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院科學(xué)家將小鼠眼睛的神經(jīng)元重編程到一個(gè)更為年輕的狀態(tài)，讓它們獲得視力再生和恢復(fù)的能力。
這項(xiàng)研究為人類進(jìn)一步揭示了衰老機(jī)制，同時(shí)為青光眼等年齡相關(guān)性神經(jīng)元疾病的治療指出了新的潛在靶點(diǎn)。
小鼠簡(jiǎn)史：從近親繁殖到基因編輯
上述科研成果的產(chǎn)生，得益于實(shí)驗(yàn)小鼠在百年發(fā)展歷程中的不斷進(jìn)化。從第一代現(xiàn)代意義實(shí)驗(yàn)小鼠到為特定醫(yī)學(xué)問(wèn)題量身定制的實(shí)驗(yàn)鼠，實(shí)驗(yàn)小鼠經(jīng)歷了近親繁殖和基因魔剪CRISPR-Cas9的多重考驗(yàn)。
1912年，美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院的哈希?巴格（Halsey J.Bagg）從俄亥俄州一鼠販處購(gòu)得一批野生的白化小鼠。BALB這個(gè)名字即Bagg與Albino（白化）兩個(gè)詞合成。
它們代代近親繁衍。1935年，BALB小鼠傳到了美國(guó)遺傳學(xué)家喬治?斯奈爾（George Snell）那里，后者把它們帶到了位于緬因州的杰克遜實(shí)驗(yàn)室。斯奈爾通過(guò)這些小鼠找到了調(diào)節(jié)細(xì)胞表面免疫反應(yīng)的相關(guān)基因，并以此獲得了1980年的諾貝爾獎(jiǎng)。
冷戰(zhàn)時(shí)期，美國(guó)能源部開始研究低劑量核輻射對(duì)哺乳動(dòng)物基因組的影響。后來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)化學(xué)試劑能更有效地誘發(fā)小鼠基因突變，每年都能產(chǎn)生數(shù)千種新的突變類型。
1981年，劍橋大學(xué)遺傳學(xué)家馬丁?埃文斯（Martin Evans）等創(chuàng)造了第一個(gè)小鼠多能干細(xì)胞系，為轉(zhuǎn)基因小鼠做好鋪墊。美國(guó)猶他大學(xué)分子生物學(xué)家馬里奧?卡佩奇（Mario Capecchi）和奧利弗?史密斯（Oliver Smithies）在此基礎(chǔ)上制出第一批基因敲除小鼠，和埃文斯共享2001年拉斯克生物醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。
2013年，31歲的美國(guó)麻省理工學(xué)院教授張鋒在《科學(xué)》上發(fā)表論文，宣布用CRISPR-Cas9系統(tǒng)首次實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠基因的編輯，并確認(rèn)它能在幾周內(nèi)建立起小鼠的疾病模型。
CRISPR-Cas9誕生后，癌癥、艾滋病、鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥等經(jīng)典人類疾病通過(guò)改寫基因在小鼠身上重現(xiàn)。小鼠一次又一次為科學(xué)和醫(yī)療事業(yè)獻(xiàn)身。
