近日，亙喜生物科技集團（納斯達克：GRCL，以下簡稱 “亙喜生物”）宣布和龍沙集團（Lonza，SIX：LONN）達成了一項生產服務協(xié)議（MSA）。根據協(xié)議，龍沙集團將會為亙喜生物在美國生產基于 FasTCAR 平臺開發(fā)的 CAR-T 細胞療法臨床候選產品。
龍沙集團位于瑞士，是一家擁有逾百年歷史的全球制藥及化工巨頭，其在生物化學、精細化工和功能化學等領域均處于行業(yè)領先地位。
截至 2019 年，龍沙集團幫助客戶開發(fā)并進入上市生產的生物制藥，在數(shù)量上、成功率上均超越全球任何一家 CDMO，其合作客戶包括 BMS、GSK、諾華、賽諾菲等大型制藥公司。早在 1995 年，龍沙集團就進入中國市場，先后在廣州、南京、上海、蘇州投資并設立了生產基地和辦事處。
亙喜生物在今年年初登陸納斯達克，在這之前，其曾一度考慮在港上市，“定位在納斯達克，在國際資本市場，可能更合適一些，有利于之后與美國研究所和企業(yè)合作、license－in 或者并購”，亙喜生物創(chuàng)始人兼 CEO 曹衛(wèi)曾在媒體采訪中表示。
在市場 “摸爬滾打” 的 4 年多時間里，亙喜生物進展迅速，而與龍沙集團的合作是其在 2021 年宣布的首個合作，為其進軍國際市場拉開了序幕。
曹衛(wèi)的 “野心”
用 “野心勃勃” 形容曹衛(wèi)一點也不為過。
曹衛(wèi)有超過 30 年的生物技術研發(fā)經驗，早年擔任過哈佛和斯坦福醫(yī)學院研究員，曾在諾華制藥、拜耳和賽默飛世爾科技擔任高級科學管理職務，他曾以聯(lián)合創(chuàng)始人的身份帶領細胞治療公司西比曼于 2015 年登陸納斯納克。
之后，曹衛(wèi)在通和毓承開始了投資生涯，CAR-T 行業(yè)的普遍痛點則成為其 “二次創(chuàng)業(yè)” 的方向與動力。
自 2017 年成立以來，亙喜生物就在致力于解決自體和同種異體 CAR-T 細胞療法所面臨的挑戰(zhàn)，其開發(fā)的管線覆蓋了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、實體瘤等疾病。
上市之后，亙喜生物也在 3 個月內取得了一系列的里程碑進展。
其用于治療復發(fā)性或難治性 B-ALL 的同種異體 CAR-T 細胞療法 GC007g 的 I/II 期注冊臨床研究獲中國 NMPA 批準，并入組了首位患者；用于治療復發(fā)性或難治性成人 B-ALL 的 FasTCAR CAR-T 療法 GC019F 獲中國 NMPA 的 IND 批準；與龍沙集團簽署協(xié)議，在美國生產 FasTCAR 產品候選產品。
基于 FasTCAR 平臺技術，亙喜生物能夠開發(fā)出表型更年輕、耗竭更少、殺傷更佳的自體 CAR－T 細胞產品，能將生產時間從行業(yè)傳統(tǒng)的 2-6 周大幅縮短至次日完成。
圖 | 亙喜生物管線進展（來源：亙喜生物）
曹衛(wèi)在通稿中這樣形容與龍沙集團的合作，“龍沙集團在 CAR-T 療法生產領域具有豐富的經驗和卓越的口碑，是幫助我們將開創(chuàng)性的、自主研發(fā)的 FasTCAR 平臺技術推向全球的理想合作伙伴”。
“我們正在全球范圍內拓展業(yè)務，包括開展臨床運營，推進多款候選產品的臨床開發(fā)，希望龍沙集團助力亙喜生物在美國推動新藥 IND 申請及臨床研究項目的順利開展”，亙喜生物的首席醫(yī)學官 Martina Sersch 博士表示。
與龍沙集團的合作似乎是亙喜生物建立國際影響力的第一步。
招股書顯示，亙喜生物計劃在美國等多個地區(qū)建立生產基地，希望將來能夠在美國開始運營和臨床試驗；亙喜生物還計劃未來進行收購和戰(zhàn)略合作，包括許可、知識產權、技術或者業(yè)務等；同時要擴大人員，以及增強開發(fā)和制造能力，這意味著需要大量的資金支持。
就在前幾日，亙喜生物也發(fā)布了 2020 年財報，財報顯示，2020 年全年歸母凈虧損達 2.75 億元，同比擴大 38%。其中，2020 年全年研發(fā)費用達 1.69 億元，增長費用主要用于臨床前研究和臨床試驗進展。
而對于資金支持，亙喜生物或將通過合作產生。此前，曹衛(wèi)就在采訪中表示，目前有很多企業(yè)對于 FastCAR 和 TruUCAR GC027 感興趣，有可能通過合作產生現(xiàn)金收入。
對于產品上市，曹衛(wèi)則表示，預計快則兩年、慢則三年，公司首個產品可以上市。
中國將很快出現(xiàn) “走出去” 的公司
以下是生輝此前與曹衛(wèi)博士的訪談實錄整理：
生輝：是什么樣的契機讓你選擇在 2017 年創(chuàng)辦亙喜？
曹衛(wèi)：2017 年之前，中國在 CAR-T 療法方面的監(jiān)管和審批還不太成熟，報批途徑也不太清晰，政策不明確，為公司融資帶來困難，而 CAR-T 的研發(fā)需要很多資金投入，在五年前對于初創(chuàng)公司來說很難做到。正好當時我對投資很感興趣，想在投資行業(yè)學習，所以就在 2016 年初從上市公司退了下來，開始做投資。
到 2016 年年底、2017 年年初時，CAR-T 行業(yè)出現(xiàn)了很多非常優(yōu)秀的數(shù)據，與以前大不一樣，尤其是一些在美國血液學會 (ASH) 上展示的數(shù)據，來找我們投資的 CAR-T 項目也變多了，不過這些項目或多或少存在一些不足。行業(yè)顯露出的機會和正在面對的挑戰(zhàn)，讓我有了創(chuàng)業(yè)的想法：CAR-T 行業(yè)本身非常有特色，是有長久生命力的技術，但也存在著成本高的問題，想要讓除美國之外的一些市場普遍使用很難。如果我們能通過創(chuàng)新對這些問題進行解決，將是一件非常有價值的事情，所以我就在 2017 年開始了我的實踐。
生輝：CAR-T 行業(yè)目前面對的難題是什么？亙喜是如何面對的？
曹衛(wèi)：CAR-T 行業(yè)主要面臨這幾個問題：第一，制備周期長。一般情況下，制備 CAR-T 細胞需要兩周時間，為的是獲得足夠多的細胞。一個患者通常需要幾億至幾十億個 CAR-T 細胞進行治療，隨著患者體重的增長需要的細胞數(shù)量越多；第二，成本高。制備周期長連帶著成本高。長時間的制備過程中需要消耗大量的易耗品如培養(yǎng)液等，還需要大量人力成本，這些都造成了 CAR-T 的成本高。
面對這些行業(yè)問題，亙喜所采取的方式是：技術創(chuàng)新。針對制備周期長的問題，我們自主研發(fā)了FasTCARTM，可以將制備周期縮短到一天。我們是如何做到的，F(xiàn)asTCARTM的細胞效率非常高，在體內擴增效率是常規(guī) CAR-T 的幾十倍，可以在體內擴增到治療數(shù)量，所以省去了體外擴增的時間。而我們的FasTCARTM細胞在體內擴增之所以能高效，是因為我們在技術手段上進行了突破，提高了基因轉導效率，更好地保持細胞年輕態(tài)和干性、使其盡量不受耗竭。
針對成本高的問題，我們也進行了有效突破。一方面，擴增階段的時間縮短，帶來了成本的降低。另一方面，我們對病毒工藝進行了改進，提高了病毒載體的效率，也是實現(xiàn)FasTCARTM快速轉導的條件之一，同時降低了很多成本。若是進口病毒載體，光是一人份的病毒載體就需要近 5 萬美元，這個成本就非常高了。而我們自己制備的高效病毒載體 XLentiTM，讓成本大幅降低。當然，提高細胞有效性，縮短細胞體外擴增過程，并不是等比例縮短每一個生產步驟，而是一個技術創(chuàng)新。FasTCARTM技術有國際專利保護。亙喜所帶來的創(chuàng)新技術雖然不能叫 “革命”，但可以說做到了 “改變游戲規(guī)則”。
（來源：亙喜生物）
生輝：在通用型 CAR-T 領域，亙喜的優(yōu)勢是什么？
曹衛(wèi)：我們自主研發(fā)的通用型 CAR-T 也是我們獨創(chuàng)的技術。當來自異體的通用型 CAR-T 進入人體后，是否能夠有效生存和擴增是通用型 CAR-T 行業(yè)所面臨的最大的一個挑戰(zhàn)。與美國 UCAR-T 公司 Allogene 相比，我們采取了不同的方式同樣有效控制了 CAR-T 進入人體后的免疫排斥問題。Allogene 公司通過藥物輔助，與 Anti-CD52 聯(lián)用來降低患者的免疫系統(tǒng)對通用型 CAR-T 的免疫排斥。而我們的通用型 CAR-T 不需與其他免疫抑制藥物聯(lián)用，就可以有效控制機體所產生的免疫排異反應。我們利用基因編輯技術對基因進行編輯，去掉 “排異基因”，增加或者加強有利于細胞生存的基因，這是我們的技術創(chuàng)新。
我們在美國癌癥研究協(xié)會 (AACR) 上通過大會發(fā)言的形式展示了五個病人的數(shù)據。這五個病人體內通用型 CAR-T 的擴增數(shù)量很高，比一般自體 CAR-T 在體內的擴增情況還要好一些。我們對 CAR-T 安全性問題也有明確的改善方向。我們對 DualCAR 的抗原結合區(qū)、跨膜區(qū)以及共刺激因子等整個結構進行了優(yōu)化，做了大量的體外實驗進行驗證和挑選。最終篩選出來的 CAR-T 在不影響療效的前提下，顯著提高了安全性。
生輝：亙喜生物的 CAR-T 產品在制備周期和成本上都有非常強的優(yōu)勢，對于同行來說是不是一種挑戰(zhàn)？
曹衛(wèi)：我覺得更多是對 CAR-T 行業(yè)的健康發(fā)展注入了一個 “強心劑”。因為醫(yī)療行業(yè)和資本市場對 CAR-T 行業(yè)也有一定的擔憂。例如，制備周期長、成本高。這與已經批準上市的兩款 CAR-T 產品市場銷售低于預期是有關系的。去年我聽到一個很有意思的說法是：CAR-T 市場上有點冷下來了。不過是一年時間，行業(yè)內如果沒有好的、大的消息，就會被認為是冷下來了。而今年傳奇上市，股價漲得很高，又被認為這個市場熱起來了。有些資本沒有從生物制藥創(chuàng)新研發(fā)的規(guī)律去看這個行業(yè)的發(fā)展歷史，而是短線的去評估這個行業(yè)的發(fā)展狀況。
我希望我們在技術上的突破能夠給投資人一些信心。現(xiàn)在跟我們接觸的資本普遍覺得，成本降低了，生產周期也大幅縮短了，CAR-T 又有新的希望了。如果沒有這樣的新技術出現(xiàn)，那么資本有可能會選擇去投其他的項目，CAR-T 行業(yè)就會慢慢冷下去。所以從兩個角度看，我們新技術的出現(xiàn)對一些有競爭的公司可能不是一個好消息，但是大家可以合作。對于投資人來說，看這個行業(yè)會更有信心。
生輝：你認為從 CAR-T 賽道里面跑出來的公司應該具備什么樣特質？
曹衛(wèi)：目前 CAR-T 市場體量逐漸增大，國內報批審批途徑越來越規(guī)范，勞動市場具備了一定人才，資本市場對這個行業(yè)的認識也相對成熟了一些。所以現(xiàn)在應該過了最早期的階段，但還沒有到成熟期。而到了這個階段，與初期眾多資本、公司一擁而上相比發(fā)生了很多變化。專業(yè)的投資人越來越多，專業(yè)的公司也越來越多，行業(yè)逐漸有了一些競品和風向標。所以新入場的 “me-too” CAR-T 公司越來越少，大家或多或少都有一些小創(chuàng)新，但創(chuàng)新的步伐不大。我認為能從這個賽道里跑出來的公司一定是有超強創(chuàng)新能力，給這個行業(yè)帶來巨大變化的公司。
生輝：中國有機會在 CAR-T 方面趕超國際領先梯隊嗎？
曹衛(wèi)：我覺得有機會。對比目前 CAR-T 行業(yè)中美市場，中國臨床試驗的 “量” 已經超過美國，這是很好的一步，但是 “質” 還不夠。從長遠來看，這個行業(yè)還是需要公司有更多的技術含量和快速開發(fā)產品的能力，達到市場要求的同時，也能讓資本市場的投資有所回報。我覺得中國的細胞基因治療行業(yè)想要引領世界就需要持續(xù)創(chuàng)新，而持續(xù)創(chuàng)新需要資本和資源的長期投入與支持。
參考資料：
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1826492/000119312520321500/d33957df1.htm
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