在過(guò)去的幾十年里，人們逐漸意識(shí)到，蛋白酶體在某些癌癥類(lèi)型中可以成為潛在的成藥靶點(diǎn)。2003年，首款蛋白酶體抑制劑獲批上市。隨后，這一領(lǐng)域陷入了接近10年的沉默，直到2012年，第二款針對(duì)這一復(fù)合體的新藥才來(lái)到患者身邊。這類(lèi)新藥能治療怎樣的疾病?它有怎樣的瓶頸?未來(lái)的研發(fā)潛力又是如何?在這篇文章中，我們將為各位讀者整理相關(guān)的數(shù)據(jù)。
什么是蛋白酶體?
在細(xì)胞內(nèi)，每時(shí)每刻都會(huì)合成大量新的蛋白質(zhì)，也有大量舊的蛋白質(zhì)會(huì)被降解。為了維持細(xì)胞的正常工作，蛋白質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定至關(guān)重要。在細(xì)胞內(nèi)，大部分蛋白是由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解的——細(xì)胞如果覺(jué)得一個(gè)蛋白已經(jīng)失去了作用，就會(huì)給它打上泛素的“標(biāo)簽”。這就好像是快遞單一樣，把蛋白送往蛋白酶體這個(gè)“垃圾處理廠(chǎng)”。在那里，蛋白質(zhì)會(huì)被降解成多肽，供細(xì)胞重復(fù)利用。
▲蛋白酶體的作用機(jī)理(圖片來(lái)源：參考資料[1])
治療癌癥的革命性新藥
多發(fā)性骨髓瘤是蛋白酶體抑制劑可以大展身手的疾病領(lǐng)域。人們發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)蛋白酶體的活性有很高的依賴(lài)性——這些細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量異常蛋白，為細(xì)胞帶來(lái)了巨大的壓力。因此，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞會(huì)開(kāi)足蛋白酶體工廠(chǎng)的馬力，清除體內(nèi)的異常蛋白。如果我們抑制蛋白酶體的功能，就會(huì)讓癌細(xì)胞不堪重負(fù)，最終崩潰和死亡。
在實(shí)際應(yīng)用中，蛋白酶體抑制劑的效果可謂是“革命性”。2003年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一款蛋白酶體抑制劑bortezomib。它能將多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍!
獲批的蛋白酶體抑制劑
目前，一共三款蛋白酶體抑制劑得到了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，它們分別是：
新藥名稱(chēng)：Velcade(bortezomib)
研發(fā)公司：Millennium Pharmaceuticals
上市年份：2003
作用機(jī)理：Bortezomib中的硼原子能結(jié)合26S蛋白酶體的催化位點(diǎn)，抑制其活性。
新藥名稱(chēng)：Kyprolis(carfilzomib)
研發(fā)公司：Onyx Pharmaceuticals
上市年份：2012
作用機(jī)理：Carfilzomib能不可逆地結(jié)合20S蛋白酶體，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。
新藥名稱(chēng)：Ninlaro(ixazomib)
研發(fā)公司：武田(Takeda)
上市年份：2015
作用機(jī)理：Ixazomib可選擇性地結(jié)合蛋白酶體的PSMB5亞基，抑制它的活性。從機(jī)理上看，ixazomib與bortezomib較為一致。但ixazomib是首款可口服的蛋白酶體抑制劑。
蛋白酶體抑制劑研發(fā)管線(xiàn)
Clinicaltrials.gov的數(shù)據(jù)表明，數(shù)款蛋白酶體抑制劑正在臨床研究之中。它們有望在未來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)充這類(lèi)新藥的數(shù)量。
新藥名稱(chēng)：Marizomib
研發(fā)公司：Celgene
臨床階段：3期
治療疾病：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
作用機(jī)理：Marizomib是一種全新的蛋白酶體抑制劑，可以透過(guò)穿透血腦屏障進(jìn)入大腦。它能夠抑制蛋白酶體的所有三個(gè)亞基。最初，它曾用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。在Celgene收購(gòu)這款藥物后，決定將其用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。
新藥名稱(chēng)：Oprozomib
研發(fā)公司：Amgen
臨床階段：1/2期
治療疾病：多發(fā)性骨髓瘤
作用機(jī)理：Oprozomib也是一款口服的蛋白酶體抑制劑，它能抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶活性。
蛋白酶體抑制劑的耐藥性
由于作用機(jī)理較為單一，蛋白酶體抑制劑也容易產(chǎn)生耐藥性。一般來(lái)說(shuō)，蛋白酶體抑制劑的耐藥性可以分為以下幾種：基因突變導(dǎo)致蛋白酶體與抑制劑的結(jié)合能力下降;基因突變導(dǎo)致蛋白酶體亞基表達(dá)量上升，讓抑制劑失去效果;特定蛋白的表達(dá)讓抑制劑在癌細(xì)胞周?chē)臐舛认陆怠?/p>
蛋白酶體抑制劑的組合療法
為了進(jìn)一步提高蛋白酶體抑制劑的療效，諸多醫(yī)藥公司正在開(kāi)發(fā)組合療法，常見(jiàn)組合為與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)用。此外，BCL-2抑制劑Venetoclax、免疫調(diào)節(jié)劑Pomalyst、CD319抑制劑Empliciti、乃至PD-1抑制劑也都是可用的選擇。
另外一些組合療法則包括了新穎的藥物或醫(yī)療設(shè)備，譬如HIV蛋白酶抑制劑nelfinavir、抗腫瘤電場(chǎng)設(shè)備Optune也有望與蛋白酶體抑制劑形成組合。
隨著人們對(duì)于疾病成因了解的逐漸加深，可以想象，蛋白酶體作為一類(lèi)重要靶點(diǎn)，未來(lái)有望在更多疾病領(lǐng)域展現(xiàn)自己的潛力。無(wú)論是血液癌癥還是實(shí)體腫瘤，我們期待蛋白酶體抑制劑能為患者帶來(lái)新的希望。
關(guān)鍵詞： 蛋白酶體抑制劑
