近日，杭州華大生命科學(xué)研究院（以下簡稱杭州華大）聯(lián)合昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、美國艾倫腦科學(xué)研究所等國內(nèi)外多家單位在國際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表題為《成年獼猴大腦皮層空間分辨基因調(diào)控和疾病易感性圖譜》的文章，首次發(fā)布了獼猴大腦皮層多組學(xué)細(xì)胞圖譜，為人類神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)類疾病研究提供重要模型。該研究是杭州華大繼今年發(fā)布的全球首個(gè)高分辨率蠑螈腦再生圖譜后又一項(xiàng)在腦科學(xué)研究領(lǐng)域的代表性成果。
此項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)已存儲(chǔ)于國家基因庫生命大數(shù)據(jù)平臺(tái)（CNGBdb），項(xiàng)目編號(hào)為：CNP0000927。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還提供了一個(gè)用于探索的開放交互式數(shù)據(jù)庫：獼猴大腦皮層多組學(xué)細(xì)胞圖譜（MBA）。
非人類靈長類動(dòng)物提供了一種獨(dú)特的方法來研究唯一的模型，其中大腦的發(fā)育和病理特征在系統(tǒng)發(fā)育上與人類接近。在過去十年中，單細(xì)胞測(cè)序的突破性進(jìn)展使得能夠繪制不同哺乳動(dòng)物物種發(fā)育中和成年大腦中的細(xì)胞分類學(xué)和異質(zhì)性圖譜。MBA包含來自成年獼猴大腦三個(gè)皮質(zhì)區(qū)域的358,237個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞染色質(zhì)可及性（scATAC-seq）和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）數(shù)據(jù)。同時(shí)將該數(shù)據(jù)集與相應(yīng)皮層區(qū)域的Stereo-seq數(shù)據(jù)相結(jié)合，把位置信息分配給分子和調(diào)控狀態(tài)。
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大腦可能是人體最復(fù)雜的器官之一了，它是人體生命活動(dòng)的中樞，控制著我們的思想、語言、行為、情感等。然而，腦科學(xué)與腦疾病難題也是人類所面臨的重大挑戰(zhàn)。揭示人腦運(yùn)作原理，進(jìn)而解決重大腦疾病威脅，依賴于對(duì)大腦組成和功能的認(rèn)知。
首個(gè)獼猴大腦多組學(xué)圖譜發(fā)布 為人類大腦結(jié)構(gòu)解析奠定基礎(chǔ)
推進(jìn)大腦的實(shí)驗(yàn)需要一個(gè)實(shí)驗(yàn)載體。過去，大家會(huì)選擇用小鼠、果蠅等來研究大腦，但它們?cè)谶M(jìn)化上與人相距甚遠(yuǎn)。非人靈長類動(dòng)物與人類在解剖結(jié)構(gòu)、組織器官功能等方面極為相近，而猴類是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物里最高等的，也是進(jìn)化上最靠近人的，比如獼猴等。
上圖猴腦與人腦結(jié)構(gòu)類似（摘自 David C. Van Essen et al., PNAS, 2019）
獼猴的大腦皮層組織在許多方面與人類相似，系統(tǒng)分析獼猴大腦皮層細(xì)胞的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，對(duì)腦及神經(jīng)性疾病模型研究具有重要的指導(dǎo)意義，也為深入了解腦科學(xué)的復(fù)雜機(jī)制提供珍貴資源。
本研究基于華大智造DNBelab C4單細(xì)胞建庫測(cè)序平臺(tái)和華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，對(duì)成年獼猴大腦開展了單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序、單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并進(jìn)行了時(shí)空組學(xué)分析，最終發(fā)布了獼猴大腦皮層的單細(xì)胞染色質(zhì)可及性圖譜、轉(zhuǎn)錄組圖譜以及空間圖譜。這是首次對(duì)外發(fā)布獼猴大腦皮層的細(xì)胞多組學(xué)信息，為繪制獼猴大腦的精細(xì)圖譜提供基礎(chǔ)。
為了深入探索大腦不同腦區(qū)的細(xì)胞表達(dá)情況，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)獼猴大腦的3個(gè)重要腦區(qū)初級(jí)視皮層（視覺處理）、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（自主運(yùn)動(dòng)的控制）以及前額皮質(zhì)（高級(jí)認(rèn)知功能，比如學(xué)習(xí)、語言、決策、抽象思維、情緒等）腦組織中單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)及狀態(tài)，空間信息進(jìn)行了聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)了這三個(gè)腦區(qū)細(xì)胞類型的組成，定義了其特定細(xì)胞類型的調(diào)控機(jī)制，并解析了非人靈長類動(dòng)物大腦不同皮質(zhì)區(qū)域中興奮性神經(jīng)元的基因表達(dá)模式，為今后研究大腦不同功能區(qū)域間的神經(jīng)聯(lián)結(jié)機(jī)制提供了分子藍(lán)圖。
解密神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性 助力腦疾病研究及藥物研發(fā)
作為身體各個(gè)部位的指揮員，神經(jīng)系統(tǒng)可以分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)；前者包括我們的腦和脊髓，仿佛“中央司令部”一般，負(fù)責(zé)綜合后者“報(bào)告”來的各路信息，并做出決策，指揮后者執(zhí)行。這些信息在單個(gè)神經(jīng)元中都以電信號(hào)的方式傳遞——神經(jīng)元的軸突們就像一根根導(dǎo)線，而髓鞘就是它們的“絕緣皮”，促進(jìn)電信號(hào)更快更好地傳遞。
髓鞘的重要組成少突膠質(zhì)細(xì)胞在這一過程中發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)退行性疾病（比如老年癡呆、帕金森綜合征等）和神經(jīng)發(fā)育障礙（包括多發(fā)性硬化癥）患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)髓鞘再生障礙。
本研究構(gòu)建了少突膠質(zhì)前體細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的路徑，發(fā)現(xiàn)Wnt調(diào)控通路（蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，最常見于胚胎發(fā)育和癌癥）在少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟路徑中的基因表達(dá)狀態(tài)及表達(dá)水平的協(xié)同變化，同時(shí)標(biāo)記出脫髓鞘疾病的潛在靶點(diǎn)，為脫髓鞘疾病后續(xù)的治療提供可能的方向。
研究團(tuán)隊(duì)還利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法預(yù)測(cè)了不同細(xì)胞類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)易感性，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重抑郁障礙和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病主要與神經(jīng)元有關(guān)，阿爾茨海默病與小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。精神分裂癥相關(guān)基因變異顯著富集定位于第二三層IT型興奮性神經(jīng)元和SST型抑制神經(jīng)元，但僅與M1腦區(qū)中第五第六層的IT型興奮性神經(jīng)元相關(guān)。
作者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重抑郁障礙主要與PFC和M1中的神經(jīng)元相關(guān)。相反，自閉癥障礙主要與M1的興奮性神經(jīng)元相關(guān)。相關(guān)結(jié)果為研究這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了參考方向。
上圖疾病風(fēng)險(xiǎn)在腦細(xì)胞類型的富集
“針對(duì)重大腦疾病的發(fā)生發(fā)展和藥物研究的需求日漸激增，非人靈長類動(dòng)物模型現(xiàn)已成為腦科學(xué)研究領(lǐng)域的核心。” 文章第一作者、華大生命科學(xué)研究院雷瑩博士表示，“華大聯(lián)合全球多個(gè)頂級(jí)機(jī)構(gòu)發(fā)布的高分辨率的非人靈長類動(dòng)物獼猴大腦的多組學(xué)圖譜，將為腦科學(xué)研究和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥研發(fā)提供重要基礎(chǔ)。”
如今，美國、歐盟、日本、中國等都將腦科學(xué)上升為國家科技戰(zhàn)略的重點(diǎn)，相繼開展了腦科學(xué)計(jì)劃。中國腦計(jì)劃（腦科學(xué)與類腦科學(xué)研究）與其他國家啟動(dòng)的腦科學(xué)研究計(jì)劃相比，所包含的內(nèi)容更廣泛，也更關(guān)注社會(huì)需求。華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，目前已在胚胎發(fā)育、器官再生、疾病研究等領(lǐng)域取得了重要成果，此次在獼猴腦圖譜研究中取得的成功，也展示了其應(yīng)用于中國腦計(jì)劃的遠(yuǎn)大前景。
華大生命科學(xué)研究院徐訊研究員、劉石平研究員、劉龍奇研究員、侯勇研究員，昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院牛昱宇教授以及美國艾倫腦科學(xué)研究中心Zeng Hongkui博士為文章的共同通訊作者。華大生命科學(xué)研究院雷瑩副研究員、成夢(mèng)南博士、吳亮博士、華南理工大學(xué)莊鎮(zhèn)堃博士、中國科學(xué)院大學(xué)李子豪博士、孫雨濃博士為文章的共同第一作者。
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